5月27日，國際學(xué)術(shù)期刊Bioactive Materials在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所楊黃恬研究組與同濟大學(xué)附屬東方醫(yī)院的合作研究論文“Dual human iPSC-derived cardiac lineage cell-seeding extracellular matrix patches promote regeneration and long-term repair of infarcted hearts”。該研究開發(fā)了一種利用細胞外基質(zhì)材料(ECM)構(gòu)建人多能干細胞(hPSCs)衍生心血管前體細胞(hCVPCs)和心肌細胞(hCM)的工程化心肌補片修復(fù)梗死心肌的策略；揭示其可促進心肌細胞增殖和血管再生、抑制心室擴張和疤痕形成，改善梗死心肌收縮功能, 并且hCVPC與hCMs協(xié)同增強梗死心肌長期修復(fù)療效。
心肌梗死(心梗, MI)死亡是疾病致死的主要原因，其死亡率在我國呈逐年上升趨勢，嚴重危害國人健康。心梗后大量死亡的心肌細胞被纖維瘢痕替代，進而導(dǎo)致心力衰竭。現(xiàn)有治療方法難以逆轉(zhuǎn)心梗后心肌細胞大量死亡和纖維瘢痕形成導(dǎo)致的心力衰竭，因此，亟需發(fā)展改善心肌細胞減容、促進梗死心臟組織和功能重建的方法。基于hPSCs衍生心血管細胞的移植治療的探索顯示了其應(yīng)用前景。楊黃恬研究組和其他研究團隊的工作證實hCVPCs和hCMs移植到小鼠、豬及非人靈長類動物梗死心臟中可顯著改善心功能，減少纖維化，但仍面臨hCVPCs駐留率低、心肌內(nèi)注射hCMs發(fā)生室性心律失常等難題。因此，如何提高移植細胞駐留、療效與安全性，明確適宜的移植細胞類型和作用機制對細胞治療走向臨床至關(guān)重要。脫細胞豬小腸粘膜下層細胞外基質(zhì)材料(SIS)具有優(yōu)越的生物相容性，支持干細胞附著和生長，在心梗后移植可促進血管生成和心功能恢復(fù)，但尚不清楚其是否可用于構(gòu)建hPSCs衍生心血管細胞的補片。
該研究利用小鼠心梗模型，首次平行比較心梗后第七天移植單純SIS補片以及細胞補片(SIS-hCVPCs，SIS-hCMs和SIS-Mix (hCVPCs+hCMs))對梗死心肌的修復(fù)效果和機制。研究發(fā)現(xiàn)(1) SIS-ECM支持hCVPCs和hCMs貼附和生長，并提高細胞活性; (2)心外膜移植三種細胞心肌補片1-3個月后均可改善心功能、明顯減少疤痕形成；同時伴隨血管再生和心肌細胞增殖；但單獨SIS-ECM移植僅在移植后3個月輕度改善心室功能；并且hCVPCs分化參與移植SIS膜上血管的生成；3)相比單一細胞種類心肌補片，SIS-Mix具有更好的短期和長期左心室結(jié)構(gòu)與功能改善作用、增強心肌細胞增殖和細胞駐留，并有更多的移植細胞參與形成心血管細胞；4) 移植細胞的旁分泌作用在心肌修復(fù)中起著重要作用，移植細胞旁分泌譜的蛋白質(zhì)組學(xué)分析進一步揭示hCVPCs和hCMs相互作用顯著增加了與細胞生長、增殖、心肌保護信號通路相關(guān)的分泌蛋白種類。綜上， SIS-ECM和hCVPCs/hCMs制備心肌補片移植具有促進心肌修復(fù)和再生的作用，而hCVPCs和hCMs組合心肌補片可通過增強細胞旁分泌效應(yīng)和細胞駐留，進一步提升梗死心肌修復(fù)效果。上述發(fā)現(xiàn)拓展了hCVPC、hCMs和細胞外基質(zhì)在梗死心肌修復(fù)中的作用，為細胞治療和細胞產(chǎn)物療法開發(fā)提供了新策略和新知識，并提示結(jié)合SIS-ECM和hCVPCs/hCMs制備心肌補片有可能作為治療缺血性心臟病的一種新手段。
楊黃恬研究組原博士研究生、現(xiàn)為同濟大學(xué)附屬東方醫(yī)院博士后江蕓為該論文的第一作者，楊黃恬研究員為該論文的通訊作者。該工作得到了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所金穎研究員、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院丁琛教授以及同濟大學(xué)附屬東方醫(yī)院劉中民教授團隊的合作支持；并得到科技部國家重點研發(fā)計劃、中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項和國家自然科學(xué)基金的資助以及中科院上海營養(yǎng)與健康研究所所級中心公共技術(shù)平臺的支持。
圖1. 心外膜移植SIS-cell心肌補片促進梗死心肌修復(fù)
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