8月5日，中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所李虹研究組與復旦大學附屬中山醫(yī)院胡博團隊合作，在Cell Reports Medicine期刊發(fā)表了題為"Computational Framework for Prioritizing Candidate Compounds Overcoming the Resistance of Pancancer Immunotherapy"的研究論文。該研究開發(fā)了一個數(shù)據(jù)驅(qū)動的計算方法IGeS-BS，可推薦與免疫治療協(xié)同增效的化合物，為開發(fā)聯(lián)合用藥方案和克服免疫治療耐藥提供了新思路。
癌癥具有高度異質(zhì)性，基于分子組學預測藥物響應是癌癥精準治療的重要任務之一。前期李虹研究組對藥敏預測的深度學習算法進行了綜合評測（Brief Bioinform?2023, 24(1):bbac605）、開發(fā)了預測單藥響應的遷移學習算法DiSyn（J Pharm Anal 2025,15(6):101128）、開發(fā)了預測藥物組合協(xié)同效應的算法JointSyn（Bioinformatics?2024, 40(10):btae604），這些方法主要適用于化療或靶向治療藥物。近幾年，免疫治療特別是免疫檢查點阻斷（Immune Checkpoint Blockade, ICB）療法，已成為腫瘤治療領域的革命性突破。然而，臨床實踐中普遍存在的耐藥性問題嚴重制約了其治療效果。ICB療法與化療或靶向治療的聯(lián)合使用已成為克服免疫治療耐藥性的重要途徑，但目前聯(lián)合用藥方案主要依賴經(jīng)驗篩選。
針對此問題，研究團隊創(chuàng)新性地開發(fā)了名為IGeS-BS的計算框架。該研究整合分析了公開數(shù)據(jù)庫和文獻中近千例免疫治療患者的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，鑒定出33個可穩(wěn)定預測免疫治療療效的腫瘤微環(huán)境特征（IGeS）；進而基于化合物擾動前后的轉(zhuǎn)錄組設計打分函數(shù)評估化合物對IGeS表達水平的影響，該打分函數(shù)的得分反映了化合物提高免疫治療療效的可能性，得分越高的化合物越可能與ICB治療聯(lián)用達到更好的治療效果。研究團隊將IGeS-BS用于13種癌癥，繪制了包含萬余種化合物的免疫療效增強圖譜，成功篩選出具有協(xié)同增效作用的候選化合物。實驗驗證表明，兩個高得分化合物SB-366791和CGP-60474顯著逆轉(zhuǎn)了抗PD-1治療耐藥。此外，SB-366791和mitoxantrone與PD-1抑制劑聯(lián)用顯著改善了肝癌、結(jié)腸癌、肺腺癌的治療效果。這項研究為免疫治療聯(lián)合用藥提供了一個計算預測框架，隨著化合物或藥物擾動數(shù)據(jù)的增加，IGeS-BS能更準確地篩選可提高免疫治療療效的化合物或藥物，推動免疫治療聯(lián)合用藥新方案的發(fā)現(xiàn)。
中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所博士后馮方尤敏、復旦大學附屬中山醫(yī)院何天、中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所副研究員林平、上海市老年醫(yī)學中心胡進武為該論文的共同第一作者，中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所李虹研究員和復旦大學附屬中山醫(yī)院胡博副研究員為該論文的共同通訊作者。該項工作得到國家自然科學基金、上海市自然科學基金、中國科學院青促會和上海市“揚帆計劃”等項目資助。
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2025.102276
圖：免疫治療聯(lián)用藥物篩選的計算方法和實驗驗證
推送單元：李虹研究組、科技規(guī)劃與任務處
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