3月19日，國際學術期刊Nature Communications在線發表了中國科學院上海營養與健康研究院（暫名）肖意傳研究組的研究論文“Peli1 negatively regulates noncanonical NF-κB signaling to restrain systemic lupus erythematosus”。該研究揭示E3泛素連接酶Peli1在系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）中的關鍵作用，研究表明Peli1的缺失影響NIK的泛素化降解作用，導致NIK的堆積與非經典NF-κB信號通路過度活化，進而促進抗自身抗體的大量分泌及自身免疫性炎癥的發生發展。
SLE是一種由多因素引起的自身免疫性疾病，主要表現為患者體內含有大量的抗自身免疫性抗體，因此在體內發揮抗體分泌功能的B細胞在SLE病理進程中發揮了非常重要的調節作用；然而B細胞是通過何種分子機制調節其自身的活化與抗體的產生還不是十分清楚。之前的遺傳相關性分析表明，E3泛素連接酶PELI1基因的多態性與中國漢族人群SLE的發病具有明顯相關性，且有研究表明Peli1在小鼠和人B細胞中是高表達的，提示Peli1可能通過B細胞參與了SLE的病理調節作用。
在本研究中，博士研究生劉俊利等在肖意傳研究員指導下，分別利用遺傳小鼠模型和臨床患者數據驗證，揭示Peli1可通過負調節非經典NF-κB信號通路以抑制B細胞的自身抗體的產生，以及系統性紅斑狼瘡的發病。在遺傳小鼠模型中，Peli1在B細胞中缺失后可顯著促進B細胞的活化與抗體的產生，此外，Peli1缺失后會促進小鼠SLE的病理指征，包括更多的IgG在腎小球的沉積，以及血清中檢測到更多的抗核抗體和抗自身抗體。進一步的分子機制研究發現，Peli1是非經典NF-κB信號通路關鍵蛋白激酶NIK的特異性的E3泛素連接酶，并介導了NIK的K48連接的多聚泛素化與降解作用，因此，當Peli1缺失后，B細胞中NIK會大量積累，并持續活化非經典NF-κB信號通路，進而促進了B細胞的活化與自身抗體的產生。與之相應，在臨床SLE患者樣本中，研究表明患者外周血單核細胞中PELI1的表達與SLE的病理評分及血清中IgG濃度等呈現負相關性，進一步證明了PELI1負調節人SLE病理的作用。?
目前，SLE的臨床治療手段仍十分有限，關于Peli1調控機制的解析也將有助于人們進一步了解SLE發生發展的病理機制，為將PELI1作為潛在的治療靶點用于SLE疾病的小分子藥物開發與臨床治療提供理論依據。
該研究得到上海交通大學醫學院附屬新華醫院黃新芳教授，上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院沈楠教授，江蘇大學附屬醫院毛朝明教授，上海交通大學醫學院上海市免疫學研究所李斌教授，浙江大學生命科學研究院靳津教授，美國MD Anderson Cancer Center孫少聰教授等大力幫助，并得到了國家自然科學基金委、江蘇省重點研發計劃等科研項目的資助以及上海營養與健康研究院（暫名）公共技術平臺以及動物平臺的支持。
原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-018-03530-3
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